2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)剛剛揭曉，一場(chǎng)關(guān)于免疫系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)革命也隨之掀起。三位科學(xué)家Shimon Sakaguchi、Mary E. Brunkow與Fred Ramsdell憑借“外周免疫耐受”的突破性研究摘得了這一殊榮。他們揭開(kāi)了一個(gè)讓人體免疫系統(tǒng)巧妙自控的秘密，即如何在對(duì)抗外界威脅時(shí)避免誤傷自身組織。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)的核心，便是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和控制其產(chǎn)生及功能的關(guān)鍵基因FOXP3。這些細(xì)胞就像免疫系統(tǒng)中的精準(zhǔn)“剎車”，一旦失控就可能引發(fā)過(guò)敏、自身免疫等健康危機(jī)。諾獎(jiǎng)的這一突破，為治療諸如特應(yīng)性皮炎（AD）等疾病開(kāi)辟了前所未有的道路。

然而，這項(xiàng)前沿的科學(xué)進(jìn)展究竟如何轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界的療法？特應(yīng)性皮炎患者又能從中獲得哪些具體好處？帶著這些問(wèn)題，我們專訪澤德曼醫(yī)藥科技公司的生物新藥開(kāi)發(fā)總監(jiān)Henry Yu博士，一同探討AhR（芳香烴受體）通路如何連接諾獎(jiǎng)成果與特性皮炎新藥本維莫德的實(shí)際應(yīng)用。

問(wèn)：今年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)提出了“免疫剎車”這個(gè)引人入勝的比喻，許多人把它譽(yù)為醫(yī)學(xué)界的里程碑。能不能跟我們通俗地講講，它的突破性到底體現(xiàn)在哪些方面？

Henry Yu：我們可以把人體的免疫系統(tǒng)想象成一輛車。它在正常狀態(tài)下需要加速?zèng)_鋒，但更重要的是擁有及時(shí)停下來(lái)的能力:Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）就是其中關(guān)鍵的“剎車裝置”?；仡櫼幌職v史：1995年時(shí)，科學(xué)家曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)，他們?cè)谛∈笊砩先コ四愁愄厥獾募?xì)胞，結(jié)果這些小鼠很快就出現(xiàn)了嚴(yán)重的自身免疫疾?。蝗欢?，當(dāng)研究人員把這些細(xì)胞重新放回小鼠體內(nèi)后，病情奇跡般地減輕了。這類特殊細(xì)胞就是今天的主角Treg，它們的作用好比精準(zhǔn)的“剎車”，避免免疫系統(tǒng)誤傷自身組織。

而隨后，科學(xué)家又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了控制Treg的關(guān)鍵基因, FOXP3。我們可以理解為，這個(gè)基因就像是免疫剎車的“控制開(kāi)關(guān)”。這次諾貝爾獎(jiǎng)的突破之處就在于，首次完整地描繪出了這套自我保護(hù)機(jī)制的全貌。換句話說(shuō)，它告訴我們：治療免疫失衡，不能像過(guò)去那樣一味地踩下“免疫油門(mén)”去強(qiáng)行壓制癥狀，而應(yīng)該更加精準(zhǔn)地修復(fù)和加強(qiáng)免疫的“剎車”，讓人體自然恢復(fù)平衡狀態(tài)。這種“精細(xì)調(diào)控”而非“粗暴抑制”的理念，不僅給醫(yī)學(xué)界帶來(lái)深刻變革，也為廣大患者帶來(lái)了真正持久且安全的治療新希望。

問(wèn)： 具體到特應(yīng)性皮炎，“免疫剎車”理論能為患者帶來(lái)什么實(shí)質(zhì)性改變？

Henry Yu：如果沿用剛才汽車的比喻，我們可以把特應(yīng)性皮炎患者的免疫系統(tǒng)想象成一輛失控的汽車。汽車的剎車不靈敏，也就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的數(shù)量不足或者功能出了問(wèn)題，而油門(mén)卻一直被踩到底，代表著過(guò)度活躍的炎癥免疫細(xì)胞。這種情況下，即使是非常細(xì)微的刺激，比如干燥的空氣、溫度的微小波動(dòng)甚至一點(diǎn)輕微的污染物，都可能在瞬間觸發(fā)劇烈的炎癥反應(yīng)。

以往，醫(yī)生通常用激素類藥物快速“滅火”，但長(zhǎng)期使用這些藥物的副作用和療效反復(fù)，讓人憂慮不已。因此，更理想的方案是修復(fù)免疫系統(tǒng)自身的“剎車”，重新恢復(fù)機(jī)體天然的平衡。這種方式不僅效果更穩(wěn)定，副作用也更少。

問(wèn)： 你們公司一直強(qiáng)調(diào)的AhR（芳香烴受體）通路，與諾獎(jiǎng)揭示的外周免疫耐受機(jī)制又有什么關(guān)系呢？

Henry Yu：簡(jiǎn)單的說(shuō)，免疫系統(tǒng)的核心平衡，實(shí)際上是一對(duì)T細(xì)胞之間的“拉鋸戰(zhàn)”：一邊是分泌炎癥因子的促炎T細(xì)胞(比如 Th2/Th17)，另一邊是維持耐受狀態(tài)的Treg細(xì)胞。

更神奇的是，這兩類細(xì)胞并不是一成不變的，而是能根據(jù)環(huán)境刺激相互轉(zhuǎn)化。舉個(gè)通俗的例子：Th17像免疫系統(tǒng)里的“導(dǎo)火索”，而Treg則更像是“滅火器”。如果能巧妙地引導(dǎo)“導(dǎo)火索”轉(zhuǎn)化成“滅火器”，就能有效遏制炎癥的爆發(fā)。

這里就是AhR通路發(fā)揮關(guān)鍵作用的地方。自2008年Francisco Quintana教授在Nature（《自然》雜志）上首次揭示以來(lái)，全球研究都證明激活AhR能精準(zhǔn)調(diào)控促炎的T細(xì)胞與Treg之間的平衡關(guān)系。只要給予合適的AhR配體，可以把促炎的T細(xì)胞‘引導(dǎo)’轉(zhuǎn)化為抗炎的Treg細(xì)胞。通俗一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，AhR就像免疫系統(tǒng)里的精細(xì)“旋鈕”，能夠安全、精準(zhǔn)地調(diào)整炎癥與耐受之間的平衡狀態(tài)。隨后，包括一些杰出的中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，激活AhR還可以抑制其他類型的炎癥反應(yīng)，比如驅(qū)動(dòng)特應(yīng)性皮炎的Th2型免疫反應(yīng)。

問(wèn)：說(shuō)到這里，我們不得不聊聊澤德曼公司的明星產(chǎn)品： 澤立美（本維莫德乳膏）。聽(tīng)說(shuō)它已經(jīng)成為特應(yīng)性皮炎患者的“新寵”，到底有何特別之處？

Henry Yu：本維莫德是一種天然來(lái)源的AhR配體，具有極為理想的AhR激活動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)特征，非常適合治療炎癥性疾病。我們團(tuán)隊(duì)針對(duì)特應(yīng)性皮炎患者的需求，進(jìn)行了精細(xì)的配方優(yōu)化和深入的臨床探索，并于2024年11月成功獲批，適用于兩歲及以上的患者。美國(guó)FDA也迅速跟進(jìn)批準(zhǔn)。這意味著，我們現(xiàn)在擁有了一個(gè)非激素類的新型治療選擇，即使長(zhǎng)期使用也安全可靠，非常適合特應(yīng)性皮炎這種慢性疾病的日常管理。

問(wèn)：也就是說(shuō)，本維莫德通過(guò)AhR來(lái)“激活”皮膚里的Treg細(xì)胞，從而發(fā)揮抗炎作用？

Henry Yu：大致上是這樣。確實(shí)，大量獨(dú)立研究都證實(shí)，包括本維莫德在內(nèi)的一些AhR配體可以明顯提升外周免疫耐受。但從更廣義、更全面的視角來(lái)看，本維莫德遠(yuǎn)不止如此。它同時(shí)具備抗氧化、消炎和強(qiáng)化皮膚屏障的綜合效應(yīng)。我們都知道特應(yīng)性皮炎的致病機(jī)制復(fù)雜且環(huán)環(huán)相扣：氧化應(yīng)激引發(fā)炎癥，炎癥又破壞皮膚屏障，受損的皮膚屏障反過(guò)來(lái)讓更多刺激物進(jìn)入皮膚，加劇新一輪炎癥與氧化損傷……這種惡性循環(huán)往往難以通過(guò)單一的藥理途徑切斷。

因此，真實(shí)世界中，藥物需要的是一套“組合拳”。由于AhR是一種非常古老的環(huán)境感知受體，在皮膚細(xì)胞和免疫細(xì)胞上均有表達(dá)，因此其激活能夠在炎癥環(huán)路的多個(gè)環(huán)節(jié)同時(shí)發(fā)揮作用，無(wú)需過(guò)度調(diào)控某一特定細(xì)胞類型，即可達(dá)到顯著的治療效果。根據(jù)我們的理解，這種多重作用機(jī)制正是本維莫德具備優(yōu)異療效和安全性的關(guān)鍵原因之一。

問(wèn)：這些前沿的機(jī)制，究竟如何為特應(yīng)性皮炎患者帶來(lái)了真正的益處？

Henry Yu：從患者角度來(lái)看，本維莫德最大的優(yōu)勢(shì)之一，就是提供了一種更安全、更長(zhǎng)效的非激素治療方案。過(guò)去，特應(yīng)性皮炎患者往往依賴激素類藥膏，這類藥物短期內(nèi)能迅速緩解瘙癢與炎癥，但長(zhǎng)期使用卻容易引發(fā)皮膚變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張甚至激素依賴等副作用，讓患者苦不堪言。而本維莫德則不同，它不僅能快速緩解炎癥和瘙癢，更重要的是長(zhǎng)期使用不會(huì)出現(xiàn)上述激素類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)于慢性疾病的日常管理至關(guān)重要。

為何本維莫德的安全性如此突出？關(guān)鍵就在于它完美體現(xiàn)了外周免疫耐受的理念。過(guò)去傳統(tǒng)的治療藥物往往采用一種全面壓制的策略，就像在一個(gè)過(guò)熱的房間里強(qiáng)行打開(kāi)冷氣，把所有免疫反應(yīng)統(tǒng)統(tǒng)壓制下來(lái)。這種方式短期內(nèi)看起來(lái)有效，但也損傷了機(jī)體正常的免疫功能。患者因此更容易受到病毒或細(xì)菌感染，而且一旦停藥，疾病反彈的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)非常高。

相比之下，本維莫德選擇了一種更溫和、更精準(zhǔn)的調(diào)控方式。它不會(huì)粗暴地關(guān)閉免疫系統(tǒng)，而是像一位經(jīng)驗(yàn)豐富的“指揮家”，巧妙地引導(dǎo)那些過(guò)于活躍的促炎T細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化為耐受性的Treg細(xì)胞。這種方式更符合免疫系統(tǒng)本身的平衡原則，也更加貼近諾獎(jiǎng)研究所倡導(dǎo)的理想狀態(tài)。這種理想狀態(tài)并不是簡(jiǎn)單粗暴地壓制，而是通過(guò)巧妙的引導(dǎo)，幫助身體自己重新找回健康的平衡。

目前，所有數(shù)據(jù)顯示本維莫德的安全性和療效都非常令人滿意。我們的臨床研究（已獲美國(guó)和日本研究的進(jìn)一步證實(shí)）表明，持續(xù)使用本維莫德長(zhǎng)達(dá)一年，其發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)極低，效果也是在外用藥中領(lǐng)先的。

問(wèn)：感謝您的詳盡解釋。最后一個(gè)問(wèn)題：從諾獎(jiǎng)的理論突破到實(shí)際治療應(yīng)用，您最想傳達(dá)的核心信息是什么？

Henry Yu：科學(xué)最動(dòng)人的地方，不只在于它耀眼的發(fā)現(xiàn)，而更在于這些發(fā)現(xiàn)如何改變?nèi)藗冋鎸?shí)的生活。無(wú)論是聚焦調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫“剎車”機(jī)制，還是致力于AhR靶向藥物的臨床落地，我們追求的從來(lái)都不只是實(shí)驗(yàn)室里的成功，更是病人身上真實(shí)而持久的療效、安全性和治療的便利性。

今年諾貝爾獎(jiǎng)得主的經(jīng)歷讓我特別感慨：Sakaguchi教授在學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域奠定了理論基礎(chǔ)，而Brunkow和Ramsdell兩位科學(xué)家則在一下比較小的生物技術(shù)公司里完成了關(guān)鍵的突破。這完美地詮釋了一個(gè)事實(shí)：醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)步，往往來(lái)自于學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界之間的緊密合作。

我們公司一直以來(lái)也與大學(xué)、研究院所保持密切聯(lián)系，這正是因?yàn)槲覀兩钚牛褐挥挟?dāng)理論和應(yīng)用相互交織，創(chuàng)新與實(shí)際需求緊密融合，真正意義上的科學(xué)進(jìn)步才能誕生，患者才有望真正受益。這次諾獎(jiǎng)再一次提醒我們，當(dāng)科學(xué)從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)真實(shí)世界，才是它最美好的時(shí)刻。